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我国近十年麻醉性镇痛药研究进展

2008-10-15 15:11  来源:  编辑:admin@csaol   点击:

  近十年来,我国新上市的三阶梯强效镇痛药有吗啡控缓释制剂、芬太尼透皮制剂、硫酸吗啡普通片、二氢埃托啡舌下含片、美沙酮片和丁丙诺啡注射液、舌下含片等。  
  总之,当前国内的几十种新型镇痛药,各具特点,基本能满足各种疼痛病人的需要。
  
  镇痛药及镇痛药的分类
  
  镇痛药(analgesics)是一类主要作用于中枢神经系统,选择性地消除或缓解痛觉的药物。此类药镇痛作用强大,多用于各类剧痛,反复应用易致成瘾,又称为麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)。典型的镇痛药为阿片生物碱类(吗啡、可待因)与人工合成品(哌替啶、阿法罗定、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等)。
  
  吗啡(morphine)是阿片中的主要生物碱。口服给药首过消除明显,生物利用度低。皮下、肌内注射吸收较好。
  
  1.中枢神经系统:
  
  具有镇痛、镇静、镇咳及抑制呼吸、缩瞳、催吐等作用。其镇痛作用具有高效性、选择性和立体结构特异性,符合与受体结合药物的特点。研究证实,吗啡可激动不同脑区阿片受体的不同亚型,呈现多种药理效应。
  
  (1)镇痛作用强大,对各类疼痛都有效。其镇静与欣快感可消除由疼痛引起的情绪反应,提高对疼痛的耐受力。镇痛机理系药物激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质的阿片受体,形成突触前抑制,减少递质(包括P物质)释放,阻断神经冲动传递而发挥镇痛作用。
  
  (2)抑制呼吸激动呼吸中枢的阿片受体,降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性,并可抑制呼吸调整中枢,使呼吸频率减慢,潮气量降低。
  
  (3)镇咳激动孤束核的阿片受体,抑制咳嗽中枢,产生镇咳作用。
  
  (4)吗啡可使瞳孔极度缩小,也可引起恶心呕吐。
  
  2.消化道吗啡可兴奋胃肠平滑肌,提高其张力,产生止泻及致便秘作用;也可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩,提高胆囊内压而导致上腹不适甚至胆绞痛。
  
  3.心血管系统吗啡作用于孤束核的阿片受体,使中枢交感张力降低,产生降压作用。该作用部分地与吗啡促进组胺释放有关。吗啡抑制呼吸,使体内CO2蓄积,可扩张脑血管,使颅内压增高。
  
  4.其他提高膀胱括约肌张力,导致尿潴留;大剂量尚能收缩支气管。
  
  吗啡的临床用途有①各种急性锐痛、癌症剧痛、对心肌梗塞引起的剧痛,血压正常者可以用。②心源性哮喘吗啡配合应用强心甙、吸氧等措施,可以迅速缓解症状。其机理是吗啡扩张外周血管,降低外周阻力;同时其镇静作用可消除患者的紧张恐惧情绪,从而减轻心脏负荷;降低呼吸中枢对CO2的敏感性,使急促、浅表的呼吸得以缓解。③阿片酊等制剂可用于急、慢性消耗性腹泻。
  
  吗啡对中枢神经系统及消化道的影响可引起相应的不良反应,如恶心呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制等。连续反复应用易产生耐受性和成瘾。此时一旦停药,即出现戒断症状,常迫使成瘾者不择手段的去获得这类药物,危害极大。应按国家颁布的《**品管理条例》严格管理。吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸,同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程,故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。支气管哮喘、肺心病患者,颅脑外伤及肝功能严重减退者亦禁用。
  
  可待因(codeine)其镇痛作用为吗啡的1/12,镇咳作用为其1/4,成瘾性也弱于吗啡。常用于缓解中等程度疼痛,也作为中枢性镇咳药应用。
  
  哌替啶(pethidine),又名度冷丁(dolantin)对中枢神经系统的影响与吗啡相似,但镇咳作用弱,且维持时间短。也有扩张外周血管及脑血管的作用。对平滑肌的影响与吗啡有所不同,不引起便秘,也无止泻作用;不对抗催产素对子宫的兴奋作用,故不延缓产程。临床用途为:(1)各种剧痛,可用于分娩止痛,但临产前2~4小时内不宜用,以防抑制新生儿呼吸;治疗胆绞痛时,需合用阿托品。(2)麻醉前给药(3)人工冬眠(4)心源性哮喘。
  
  阿法罗定镇痛作用起效快,维持时间短,主要用于小手术止痛及泌尿外科器械检查。
  
  芬太尼镇痛作用较吗啡强100倍,用量小,作用迅速,维持时间短。可用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用,可减少**用量。外科小手术时,与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。本药成瘾性较小。
  
  美沙酮药理作用与吗啡相似但较弱。主要特点是口服与注射同样有效。其耐受性与成瘾性发生较慢,戒断症状略轻。适用于各种剧痛,也可作为戒除吗啡成瘾的替代药物。
  
  喷他佐辛(pentazocin)主要激动κ、σ受体,但拮抗μ受体,成瘾性很小,在药政管理上已列入非麻醉品。其镇痛效力为吗啡的1/3,呼吸抑制为吗啡的1/2,口服后作用持续5小时以上。用于各种慢性剧痛。本药对心血管系统的影响与吗啡不同,大剂量引起血压升高,心率加快。
  
  二氢埃托啡为强效阿片受体激动剂,其镇痛作用是吗啡的12000倍,用量小,作用短。反复用药也可成瘾。主要用于镇痛。
  
  曲马朵与强痛定不属于阿片类镇痛药,但都有一定强度的镇痛作用。适用于急、慢性疼痛,久用也可能成瘾。
  
  延胡索乙素及罗通定镇痛作用弱于哌替啶,强于解热镇痛药,对于慢性持续性钝痛效果好。其镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关。
  
  纳洛酮与纳曲酮是阿片受体拮抗剂,其本身无明显药理效应及毒性。但对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状。对吗啡急性中毒者,可解救呼吸抑制及其它中枢抑制症状,使昏迷患者迅速复苏。此外还是研究阿片受体的重要工具药。纳曲酮口服生物利用度较高,作用维持时间较长。
  
  镇痛药的分类
  
  按照药物作用位点的不同,镇痛药分为两类:作用于外周部位的解热镇痛药和作用于中枢神经系统的中枢性镇痛药。中枢性镇痛药的代表是作用于阿片受体麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药曲马多。
  
  麻醉性镇痛药根据药物与阿片受体作用产生的效应,将麻醉性镇痛药及拮抗药分为三类:阿片受体激动药、阿片受体激动-拮抗药和阿片受体拮抗药。临床常用的麻醉性镇痛药主要是阿片受体激动药,其代表药物有吗啡、哌替啶、芬太尼及其衍生物。
  
  解热镇痛药和抗炎镇痛药统称为解热镇痛抗炎药,又称非甾体抗炎药(no-steroidalantiinflammatorydurgs,NSAIDs)。按化学结构分为四类:水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类和其它抗炎有机酸类。根据药物作用将抗炎药和影响免疫药物细分为三类:非甾体抗炎免疫药、甾体抗炎免疫药和疾病修饰药。该类药物起效快、能缓解疼痛、减轻炎症反应、改善机体功能等优点,但NSAIDs不是病因性治疗药物。

  镇痛药与疾病
  
  镇痛药可减口腔癌风险
  
  挪威研究人员发现,非类固醇类抗炎镇痛药可以降低烟民罹患口腔癌的风险,但其综合效果还有待进一步研究确认。
  
  在首都奥斯陆的挪威一家医院,约恩·萨德堡博士及其同事在454名吸烟口腔癌患者与相同数量非癌症患者烟民之间作出比较,再考虑他们中263人服用镇痛药的情况,得出结论:这类药物可使罹患口腔癌的风险降低53%。
  
  不过,研究人员在报告中说,在服用镇痛药的研究对象中,42%死于心血管疾病;而在不服用这类药物的研究对象中,7%死于心血管疾病。
  
  因此,非类固醇类抗炎镇痛药无法提高研究对象的总体生存率。这项研究所涉及的药物传统上包括布洛芬和萘普生,无须医生处方就可以在药店买到;而较新产品则包括2004年9月由美国默沙东医药公司撤出市场的“万络”,其因涉嫌倍增心脏病突发或中风概率而遭遇众多诉讼。
  
  谈及最新研究成果,萨德堡说,“这些新发现突出显示,有必要对长期使用非类固醇类抗炎镇痛药的风险和效用仔细作一项综合分析。”他说,多项后续研究已经展开或已在规划之中。
  
  镇痛药并不影响阑尾炎诊断
  
  发表于美国急诊医学杂志上的一项随机双盲研究显示:急性右下腹痛病人应用曲马多可缓解疼痛,但并不影响预测阑尾炎的体征。
  
  新加坡国立大学医院的MalcolmMahadevan医生和LouisGraff医生对68例年龄超过12岁的急腹症病人进行了前瞻性研究。这些病人在静脉注射曲马多(1mg/kg)或安慰剂后,给予疼痛及体检结果的客观评分。
  
  对怀疑阑尾炎的病人在明确诊断前用镇痛药是有争议的,最近的一项研究显示,67%的外科医生认为镇痛药影响诊断的准确率。虽然有许多关于镇痛药在这种情况下对诊断、诊断信心及治疗影响的研究,但目前还没有相关应用镇痛药后腹部体征有无变化和怎样变化等方面的专门研究。
  
  用visualanalogpainscale(VAS)评分标准,作者发现镇痛药与安慰剂相比明显降低疼痛分数,镇痛药VAS分数为14.2mm,安慰剂为6.5mm。通过能预测准确诊断阑尾炎可能性的7项体检结果,制定了11项体检结果评分(PF):压痛和触痛(包括轻和深部)、右下腹和其它部位的压痛、反跳痛、咳嗽和叩痛。曲马多组PF分数与安慰剂组相比明显降低,在所有研究病人,曲马多组PF分数为20.8%,安慰剂组为33.1%。在最终诊断为阑尾炎病人,曲马多组为12.1%,安慰剂组为45%。
  
  由于病例较少,镇痛药组规范化的腹部体征在统计学没有显示差异,镇痛药组降低18%,安慰剂组降低22.5%。研究人员认为,为证实这个发现,尚需要更大规模的研究。
  
  研究发现,与安慰剂相比,患者应用镇痛药后可反复接受检查,医生获取更多体征从而更好预测阑尾炎。作者推测原因可能是由于病人疼痛缓解,可更好地配合医生检查的缘故。
  
  镇痛药不增加高血压危险
  
  美国最近一项研究表明,常规应用镇痛剂不增加男性继发性高血压的危险。(ArchInternMed2005,165:1903)。
  
  美国哈佛医学院Kurth医师说,镇痛药与高血压之间的关系可能比以前想象得更为复杂。
  
  Kurth医师和同事注意到,以前的研究提示,用非类固醇类抗炎药(NSAID,非阿司匹林),可能增高血压。研究者使用的资料来自医师健康研究,调查对于外表健康的男性医师,是否应用镇痛药影响继发性高血压的危险。
  
  最初,经校正年龄后的比较显示,镇痛药累积量与继发性高血压危险显著相关。但是,在调整了体质指数后显示,应用镇痛药与高血压危险因素的相关性不再显著。
  
  当调整了全部混淆因素后研究者发现,与镇痛药用量最低5分位组相比,最高5分位组与高血压危险增加无关。
  
  但是研究者发现,特殊的镇痛药(对乙酰氨基酚)与继发性高血压显著相关,可能致血压轻到中度增高。
  
  研究者结论认为,尽管某些观察性研究,不除外使用镇痛药可使血压轻到中度增高;但在外表健康的男性,用镇痛药不可能使血压明显增加。
  
  长期服镇痛药易致胃肠不适
  
  在每日服用镇痛药治疗慢性疼痛的病人中,将近一半的病人发生消化道或胃肠道不良反应,包括消化不良或更严重的并发症如胃溃疡等。在全欧洲进行的一项最新调查结果显示,许多病人(38%)不知道传统的非甾体类消炎药与这些胃肠道不良反应有关。
  
  这项调查共调查了909名来自法国、德国、意大利、荷兰、西班牙和英国的慢性疼痛病人。被调查对象中最常用的镇痛药是非甾体类消炎药,如阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯酚酸(39%)等,其中20%服用扑热息痛,2%服用COX-2抑制剂。调查发现,平均有48%的调查对象在服用镇痛药期间出现了消化道不良症状。在这些有症状的人中,近26%的病人报告有“胃痛”。7%的病人报告在每日服药期间发生了胃溃疡。该调查由泰勒·纳尔逊·萨弗利斯公司执行,并得到了默克公司的资助。
  
  镇痛药被疑损害心血管
  
  目前市民常用非处方药———芬必得、扶他林、阿司匹林、西乐葆等,都属于此次被FDA警示存在心血管安全问题的非甾体消炎镇痛药。药监局专家指出,绝大多数药品在国内的剂量和用量与国外并不相同,虽然FDA发出了对非甾体消炎镇痛药安全性的防范警告,但在中国,这类药物是否安全仍需等待中国药监部门的安全性监测结果。
  
  美国食品药品监督管理局(FDA)曾发布所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药发表了声明。声明中指出,综合现有的研究数据,所有的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。FDA强调市场上所有的消炎止痛药都需修订说明书,增加黑框警示,其中标明此药品可能引发心血管事件和胃肠道出血事件,以让患者知情,保证安全使用。具体使用时,病人需咨询医生。
  
  镇痛药用前须知
  
  疼痛是许多疾病的一种症状,镇痛药在发挥镇痛作用的同时,还可减轻或消除紧张、烦躁不安等不愉快的情绪反应。利用镇痛药消除疼痛,固然是一个重要因素,但病人的精神状态对疼痛的感受和对药物的疗效也有显著影响。因此,在使用药物治疗的同时,患者首先要有战胜疾病的信心,这样才能收到事半功倍的效果。
  
  镇痛药不能轻易地使用,应在明确病因的前提下使用,否则,容易掩盖疾病真相,延误诊治;另外,镇痛药仅限于急性剧烈疼痛时用,而且是短期的,不能反复多次使用。另外镇痛药的效用大小,取决于疼痛的类型和严重程度,不同途径给药的作用开始与持续时间,以及不良反应的严重程度。由于每类镇痛药中都有几种可供选择,包括作用强的和烈性的,作用弱的和温和的,因而在具体用药时都有很大的选择自由。
  
  镇痛药多数都有成痛性,属于“**品”,国家有严格的管理条例,使用时应严格掌握适应症,遵医嘱用药;自购时选安全性大、成瘾性小的药物为好。但需要指出的是,一方面强调不盲目滥用,即无确凿证据非用不可,或评估病情有进展使疼痛加重,还是耐药产生了依赖性;另一方面因为担心产生药物依赖性而过于谨慎致药量不足,也可产生依赖。经验告诉我们,长期使用镇痛药,将会产生不伴有心理依赖的身体依赖。因此,对那些有滥用药物史、嗜酒者、情绪不稳定者、有情感性疾病者,虽不能剥夺其使用镇痛药的权力,但应在医生监督下使用是完全必要的。
  
  解热镇痛药的忌与宜
  
  解热镇痛药只能暂时解除发热、疼痛等症状,不能消除病因,也不能缩短病程,因而是一种对症治疗药物。这些药物如应用不当,可破坏机体的抗病能力,掩盖某些疾病的主要症状(发热和疼痛),给诊断造成困难,甚至贻误病情,导致不良后果。故对一般发热者不必急于用解热药,应尽快明确诊断,但遇有下列情况时应考虑选用解热药:
  
  1、发热过高(39℃以上),危及生命,特别是小儿出现高热惊厥时。
  
  2、热度虽然不高,但伴有明显的头痛、肌肉痛、失眠、意识障碍,影响到了患者的休息和疾病恢复。
  
  3、持续高热已危害心肺功能,或对高热不能耐受。
  
  4、患某些疾病长期发热,控制不够理想时,如血吸虫病、丝虫病、伤寒、布氏杆菌病、结核以及癌症发热等。
  
  在药物选择疾病方面,应根据患者的指征、机体状况,及药物的适应证、禁忌证等综合因素考虑选用。常用药及用药方法如下:
  
  (1)一般以疗效确切、毒性低、价格较便宜的药物,如阿斯匹林及其复方制剂为首选药,疗程不应超过1周。
  
  (2)39℃以下的发热,可先选用中草药,如柴胡、板蓝根、大青叶、金银花、黄连、鸭跖草等配合应用,副作用少,对病毒性感染尤为适用。
  
  (3)对长期发热的疾病,如血吸虫病、丝虫病、伤寒、布氏杆菌病、晚期癌症等可考虑应用消炎痛栓。
  
  (4)儿科用药,最好仅限于阿斯匹林、对乙酰氨基酚及它们的复方制剂。
  
  (5)妊娠妇女应慎用解热镇痛药,最好仅选用对乙酰氨基酚,但不能过量。
  
  (6)肾炎、消化性溃疡、血友病及其他出血性疾病或对阿斯匹林不能耐受者,可选用对乙酰氨基酚。
  
  (7)含氨基比林、非那西丁和安替比林成分的一些复方制剂,不良反应均较严重,如可出现粒细胞缺乏、肾损害和严重的过敏反应,应尽量少用,更不能长期应用。
  
  用药注意事项:
  
  (1)使用解热镇痛药时,应详细询问病史,对服用后曾发生过敏反应或粒细胞减少者,不宜再用。
  
  (2)小儿体温易波动,高热时可发生惊厥,在采用解热镇痛药时可适当应用镇静剂。
  
  (3)在使用解热镇痛药复方制剂时应了解其成分,以免盲目使用导致重复用药而增加不良反应。此类药物用于解热一般限服3日,如症状未缓解,应及时向医生咨询,不得长期服用。
  
  安全科学地服用镇痛药物,才能在免除人体疼痛的同时,也保障身体健康。关注疼痛,让人类少一些疼痛多一些健康。

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